从华宝效应到最新的癌症研究

大约100年前,德国科学家奥托·瓦伯格(Otto Warburg)发现了这种效应,他的名字与这种效应密不可分。简而言之,Warburg描述了一个关于肿瘤细胞能量产生本质的观察结果,揭示了一个基本的真理——一个仍然是我们思考和治疗癌症方式的基础。

在一篇具有里程碑意义的论文中,1Warburg证明癌细胞不仅仅是分裂更快的正常细胞;癌细胞与产生癌细胞的正常细胞有本质上的不同,甚至在他们的基本细胞内生理中。

现在被称为“瓦伯格效应”的这个想法——以及支持它的代谢观察结果——继续推动着癌症研究的进步。事实上,2006年海马生物科学公司(现在是安捷伦公司的一部分)的成立,在某种程度上是研究人员未能满足的需求的结果:能够检测华宝观察亚博yabo77vip到的相同类型的代谢过程——以前所未有的精确、精确和吞吐量。

这个人和他的效果

沃伯格在1926年开始测试一个相当简单的假设:因为肿瘤比正常细胞生长更快,癌细胞应该比正常细胞有更高的耗氧量。早在1906年,他就已经证明了海胆卵受精后吸氧量的增加。然而,从大鼠肝组织切片的结果显示,氧消耗没有增加,但乳酸的生产(通过降低pH值和增加CO间接测量2生产),正常细胞只能在厌氧比正常细胞高70倍。

这提出了一个难题:虽然癌细胞可以呼吸,但在有氧状态下,它们使用的糖酵解途径只有在无氧条件下正常细胞才能使用。在氧气存在下的糖酵解-有氧糖酵解-就是后来被称为瓦堡效应的东西。

认可,然后忘记

当然,在1926年,癌症遗传学还处于非常初级的状态,而分子生物学——即使是证明DNA是遗传物质的第一个实验——在几十年后才会发生。虽然癌细胞的有氧糖酵解被接受了——事实上,诺贝尔委员会考虑授予瓦伯格1927年诺贝尔医学奖,以表彰他在癌症方面的工作——但尚不清楚是什么原因导致了这一现象,它本身是因果关系,还是仅仅是一个有趣的观察结果。

沃伯格认为,癌症最终是由破坏细胞呼吸器官(我们现在知道的是线粒体)的化学物质引起的,这些化学物质破坏了细胞进行氧化磷酸化的能力。事实上,沃伯格非常确信,在他的余生中,他拒绝吃任何经过杀虫剂或其他化学物质处理过的食物。他买了土地种植自己的生产(在一定是第一个现代有机花园),从无治疗奶牛奶源,并拒绝吃面包以外,用面粉从磨坊主承诺只使用不含农药的谷物。

沃伯格直到生命的尽头都坚持着这些信念,他在1967年写道:2

“癌症的主要原因是正常体细胞的氧气呼吸被糖的发酵所取代。所有正常的身体细胞呼吸的氧气满足其能源需求,而癌细胞满足其能源需求在很大程度上由发酵…因为没有癌细胞存在,呼吸的完整,不能有争议,癌症可以预防身体细胞的呼吸是否保持完好无损。”

到那时,大多数研究人员已经开始相信,华宝效应有点奇怪——很难适应“现代”癌症研究的背景。华宝的态度可能导致了他的观点被忽视。

他和他的影响,再次被回顾

几位作者绘制了有关“瓦伯格效应”的出版物随时间变化的速率。下面的图表显示了2006年左右的一个拐点,从2005年到2015年,每年的出版物数量从几本增加到数百本。3.2016年,甚至有一篇专题报道纽约时报杂志关于奥托·沃伯格以及人们对沃伯格效应的重新兴趣。4发生了什么事?

首先——有点自相矛盾的是——瓦伯格的因果关系被证明是错误的。2006年,菲尔·莱德(Phil Leder)和他的同事证明,抑制癌细胞的有氧糖酵解(通过敲除乳酸脱氢酶)会以一种依赖氧气的方式,导致氧消耗和线粒体氧化磷酸化的补偿性增加。5灭活LDH也抑制了癌细胞的增殖能力,因此肿瘤细胞保留了正常“呼吸”的能力,但优先利用有氧糖酵解,这种糖酵解的ATP产量较低,但产生速度快得多,从而使它们更快地生长和分裂。它们优先利用有氧糖酵解,因为它能让它们作弊。在一篇附带的观点文章中,Bui和Thompson在最后宣称,“是时候让癌症生物学家重新开始他们的生物化学教科书了。”看来还有几章需要写。”6

大约在同一时间,人们开始认识到,不仅是葡萄糖代谢紊乱,而且癌细胞的整个代谢程序都紊乱了。为了维持其惊人的细胞生长和分裂速度,癌细胞需要以比正常细胞快得多的速度合成蛋白质、核酸和其他过多的细胞成分。

合成代谢和分解代谢

然而,Warburg效应——有氧糖酵解与氧化磷酸化——是完全有关的分解代谢也就是分解糖来产生能量。虽然能量学很关键,但也很清楚合成代谢代谢,即合成大分子成分和细胞结构的代谢途径,同样受到破坏;正常的电池将无法满足需求。的确,研究表明,某些癌细胞对氨基酸的渴求程度如此之高,以至于它们使用一种被称为变形虫的内吞机制胞饮(源自希腊语“喝”)从细胞外环境中清除完整的蛋白质,以便通过溶酶体降解将其分解为组成氨基酸。7所有这些都为过热的合成代谢提供了养分,使细胞能够更快地生长和分裂。

遗传学和代谢组学的新教训

当致癌基因和抑癌基因被发现时,人们可以第一次直接显示致癌基因的存在或抑癌基因的两个副本的突变与恶性转化的发生之间的因果关系。细胞生长因子的发现意味着通向显示“癌症特征”的细胞的因果链可以开始被绘制出来。因此,对癌症的研究成为分子生物学的研究。

癌症遗传和新陈代谢之间的联系为瓦伯格的观察提供了新的线索。癌基因的激活或抑癌基因的失活re-programs癌细胞的新陈代谢,8增加葡萄糖摄取以提供饥饿癌细胞生长所需的燃料,并增强合成代谢途径以产生所需分子。例如,激活myc癌基因破坏了生长因子介导的对Myc蛋白的控制,而Myc蛋白作为一种转录因子,参与营养运输和合成代谢途径的过多基因。9

当然,代谢物并不是简单地在细胞内被动地等待某种途径的作用,而是自身可以作为基因表达和细胞信号的调节剂(正如40年前,乳糖和环AMP被证明可以调节细胞的表达虫胶操纵子基因大肠杆菌)。最后,我们可以开始描绘一系列因果关系,从基因改变到蛋白质/酶浓度和活化的变化,再到小分子代谢物浓度的变化。

代谢组学——这些小分子代谢物的鉴定和定量——是一种非常适合使用气相色谱和液相色谱作为前期分离的质谱技术的应用。亚博yabo77vip安捷伦开发了一个领先的质谱仪硬件、软件和代谢产物分析常规组合,帮助研究人员更深入地研究代谢组及其在癌症中的作用。

奥托,胜利

那么,为什么在近一个世纪后,科学家们还在引用和讨论瓦伯格效应,而我们现在知道他大错特错了?我们仍然从恶性转化的角度来谈论,因为细胞确实被转化为新的东西。如果华宝在因果关系上的判断是错误的,那部分原因是他远远领先于他所处的时代。

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当科学家有了工具来回答他们想要问的问题时,科学才会进步。今天,如果不认识到华宝近一个世纪前的贡献,就无法研究癌细胞生物学。有效地抗击癌症需要对潜在的细胞病理学有详细的了解——这正是安捷伦Seahorse仪器和质谱平台提供的那种见解,通过对细胞能量学、基因组学、亚博yabo77vip代谢组学从深奥到常规。


11970年华宝去世后,他的学生汉斯·克雷布斯发表了一篇关于华宝早期科学工作的长篇传记小品,对他的早期科学工作有着严谨而深刻的见解英国皇家学会会员传记回忆录628 - 699(1972)。克雷布斯后来写了一本关于瓦伯格的完整传记,书名为奥托·瓦伯格:细胞生理学家、生物化学家和怪人。

2这句话摘自1966年沃伯格在诺贝尔奖得主的一次会议上用德语发表的题为“癌症的主要原因和预防——第一部分和预防的两篇前言”的演讲,摘自R.A.布兰德:传记简介:奥托·海因里希·沃伯格博士。临床整形外科相关规定4682833 - 2839(2010)。整堂课的录音可在以下网页找到https://www.mediatheque.lindau-nobel.org/videos/31517/on-the-primary-causes-and-on-the-secondary-causes-of-cancer-german-presentation-1966

3.点奥托。华宝效应——奥托·华宝生平简介及其对肿瘤代谢的影响。癌症与新陈代谢45(2016)。

4美国苹果公司。复活的旧观念:饿死癌症。纽约时报杂志2016年5月12日。

5凡坦,皮埃尔和莱德。LDH-A表达的衰减揭示了糖酵解、线粒体生理和肿瘤维持之间的联系。癌细胞9425 - 434(2006)。

6T. Bui和C.B. Thompson。癌症的甜食癌细胞9418 - 419(2006)。

7C.B. Thompson和W. Palm。重新审视癌细胞如何利用身体的代谢资源。冷泉港数量生物学研讨会67 - 72(2016)。

8P.S.沃德和C.B.汤普森。代谢重编程:一个癌症的标志,即使华宝也没有预料到。癌细胞21297 - 308(2012)。

9Z.E.斯坦.: MYC,新陈代谢和癌症。癌症发现51024 - 1039(2015)。

仅供研究用途。不用于诊断程序。

没有人打扰?

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1906年,奥托·沃伯格(Otto Warburg)在家族朋友埃米尔·菲舍尔(Emil Fischer)的带领下,在柏林大学(University of Berlin)获得化学博士学位,然后于1911年在海德堡大学(University of Heidelberg)获得医学博士学位。他继续留在海德堡,在那里指导后来的诺贝尔奖得主奥托·迈耶霍夫(Otto Meyerhoff)。他随后被任命为凯撒威廉生物研究所的系主任,他在1914年4月担任这个职位。那年八月战争爆发,他加入了普鲁士骷髅军精英中的精英加尔达Ulanen他说,他在前线服役。1918年3月,当时他还在前线,阿尔伯特·爱因斯坦给他写了一封私人信件,请求他离开前线,因为他对科学太有价值了。华宝回到柏林和KWI,在那里他把自己关在实验室里,用自己的双手做了大部分实验,赢得了1931年的诺贝尔医学奖。在这个过程中,他指导了另外两位诺贝尔奖得主(汉斯·克雷布斯和阿克塞尔·托洛尔),并设法在纳粹时代、第二次世界大战和盟军占领的混乱和危险中生存下来。1950年,他的研究所重新开放,更名为马克斯·普朗克细胞生理学研究所,瓦伯格搬回了实验室,再次把自己隔离在实验室里,亲自动手做实验。在前言章节生物化学年报1964年,他发表了一个几乎可笑的错误声明,称自1913年加入KWI以来,“我一直在柏林-达勒姆的这个位置上不间断地工作,没有人打扰,甚至没有独裁者。”他一直在研究所工作,直到1970年87岁去世。

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