从华宝效应到最新的癌症研究

大约100年前,德国科学家奥托·瓦伯格(Otto Warburg)发现了这种效应,他的名字与这种效应密不可分。简而言之,Warburg描述了一个关于肿瘤细胞能量产生本质的观察结果,揭示了一个基本的真理——一个仍然是我们思考和治疗癌症方式的基础。

在一个地标纸上,1Warburg证明癌细胞不仅仅是分裂更快的正常细胞;癌细胞与产生癌细胞的正常细胞有本质上的不同,甚至在他们的基本细胞内生理中。

现在被称为“瓦伯格效应”的这个想法——以及支持它的代谢观察结果——继续推动着癌症研究的进步。事实上,2006年海马生物科学公司(现在是安捷伦公司的一部分)的成立,在某种程度上是研究人员未能满足的需求的结果:能够检测华宝观察亚博yabo77vip到的相同类型的代谢过程——以前所未有的精确、精确和吞吐量。

男人和他的效果

Warburg于1926年举行,测试了一个相当简单的假设:因为肿瘤的生长率比正常细胞快,所以癌细胞应具有比正常细胞更高的氧气消耗速率。在施肥后,他对海胆蛋的氧吸收增加了如1906年。然而,大鼠肝组织切片的结果表明,氧气消耗没有增加,但乳酸的产生(间接测量通过降低的pH值和增加的co.2生产),普通细胞仅生产厌氧比正常细胞高70倍。

这提出了一个难题:虽然癌细胞可以呼吸,但在有氧状态下,它们使用的糖酵解途径只有在无氧条件下正常细胞才能使用。在氧气存在下的糖酵解-有氧糖酵解-就是后来被称为瓦堡效应的东西。

认可,然后忘记

当然,在1926年,癌症遗传学处于非常基本的状态,分子生物学 - 甚至第一个实验表明DNA是未来的遗传物质。Although aerobic glycolysis in cancer cells was accepted – indeed, the Nobel committee considered giving Warburg the 1927 Nobel Prize in Medicine for his work in cancer – it wasn’t clear what caused it and whether it was in itself causal, or just an interesting observation.

沃伯格认为,癌症最终是由破坏细胞呼吸器官(我们现在知道的是线粒体)的化学物质引起的,这些化学物质破坏了细胞进行氧化磷酸化的能力。事实上,沃伯格非常确信,在他的余生中,他拒绝吃任何经过杀虫剂或其他化学物质处理过的食物。他买了土地种植自己的生产(在一定是第一个现代有机花园),从无治疗奶牛奶源,并拒绝吃面包以外,用面粉从磨坊主承诺只使用不含农药的谷物。

Warburg在他生命结束时举行了这些信念,于1967年写作:2

“癌症的主要原因是正常体细胞的氧气呼吸被糖的发酵所取代。所有正常的身体细胞呼吸的氧气满足其能源需求,而癌细胞满足其能源需求在很大程度上由发酵…因为没有癌细胞存在,呼吸的完整,不能有争议,癌症可以预防身体细胞的呼吸是否保持完好无损。”

到那时,大多数研究人员都坚持认为,Warburg的效果有点好奇心 - 难以适应“现代”癌症研究的背景。Warburg的态度可能导致他的想法忽略了。

男人和他的效果,重新审视了

几位作者绘制了有关“瓦伯格效应”的出版物随时间变化的速率。下面的图表显示了2006年左右的一个拐点,从2005年到2015年,每年的出版物数量从几本增加到数百本。3.在2016年,甚至还有一个功能故事纽约时报杂志关于奥托·沃伯格以及人们对沃伯格效应的重新兴趣。4发生了什么?

首先 - 有些矛盾 - 沃堡在他的因果关系中被证明是错误的。2006年,菲尔地区和同事表明,抑制有氧糖酵解(通过敲除乳酸脱氢酶)在癌细胞中导致氧气消耗和线粒体氧化磷酸化的补偿增加,以氧依赖性方式。5敲除LDH还抑制了癌细胞的增殖能力,因此肿瘤细胞通常保留正常“呼吸”的能力,但优先利用有氧糖酵解,其具有较低的ATP产率,但产生更快的产生,使它们能够成长并划分快点。它们优先利用有氧糖醇分解,因为它使他们能够作弊。在一个随附的意见片断中,Bui和Thompson最后宣布,“时间已经用于癌症生物学家,从他们的生物化学教科书中灰尘。似乎还需要写一些章节。“6

大约在同一时间,人们开始认识到,不仅是葡萄糖代谢紊乱,而且癌细胞的整个代谢程序都紊乱了。为了维持其惊人的细胞生长和分裂速度,癌细胞需要以比正常细胞快得多的速度合成蛋白质、核酸和其他过多的细胞成分。

合成代谢和分解代谢

然而,Warburg效应——有氧糖酵解与氧化磷酸化——是完全有关的分解代谢,即,破坏糖以产生能量。虽然能量是至关重要的,但它也明确了合成代谢代谢,即,合成大分子和细胞结构的成分的代谢途径同样被破坏;正常细胞将无法满足需求。实际上,表明某些癌细胞对氨基酸是如此贪婪,即它们使用来自amoebae留下的内吞噬细胞机制痘痘症(从希腊语中“饮用”)从细胞外环境中清除完整的蛋白质,以使其通过溶酶体降解来打破它们的组成氨基酸。7所有这些都为过热的合成代谢提供了养分,使细胞能够更快地生长和分裂。

遗传学和代谢组学的新教训

当致癌基因和抑癌基因被发现时,人们可以第一次直接显示致癌基因的存在或抑癌基因的两个副本的突变与恶性转化的发生之间的因果关系。细胞生长因子的发现意味着通向显示“癌症特征”的细胞的因果链可以开始被绘制出来。因此,对癌症的研究成为分子生物学的研究。

癌症遗传和新陈代谢之间的联系为瓦伯格的观察提供了新的线索。癌基因的激活或抑癌基因的失活re-programs癌细胞的新陈代谢,8增加葡萄糖摄取以提供饥饿癌细胞生长所需的燃料,并增强合成代谢途径以产生所需分子。例如,激活myc癌基因破坏了生长因子介导的对Myc蛋白的控制,而Myc蛋白作为一种转录因子,参与营养运输和合成代谢途径的过多基因。9

当然,代谢物并不是简单地在细胞内被动地等待某种途径的作用,而是自身可以作为基因表达和细胞信号的调节剂(正如40年前,乳糖和环AMP被证明可以调节细胞的表达Lac.操纵子基因大肠杆菌)。最后,人们可以开始绘制级联的因果关系,从遗传改变到蛋白质/酶浓度和激活的变化,以变化小分子代谢物的浓度。

代谢组学——这些小分子代谢物的鉴定和定量——是一种非常适合使用气相色谱和液相色谱作为前期分离的质谱技术的应用。亚博yabo77vip安捷伦开发了一个领先的质谱仪硬件、软件和代谢产物分析常规组合,帮助研究人员更深入地研究代谢组及其在癌症中的作用。

奥托,胜利

那么,为什么,差不多世纪之后,科学家们还是在我们现在知道他有这么错的时候引用和讨论Warburg效果吗?我们仍然在恶性转化方面说话,因为细胞确实转变为新的东西。如果Warburg关于因果关系错误,那么它部分是因为他到目前为止,他在他的时间之外。

探索曝光

科学家有工具回答他们想问的问题的工具,科学进展。今天仍然无法学习癌细胞生物学,而不认识到Warburg差不多一个世纪以前的贡献。有效地对抗癌症需要详细了解潜在的细胞病理学 - 究竟是由安捷伦的海运仪器和质谱平台提供的洞察力,这继续通过参加细胞能量,基因组学,基因组学,继续赋予癌症研究和生物科学社区。亚博yabo77vip和代谢组学从常规到常规。


1Warburg的冗长的宣传素描与他早期科学工作的严格和富有洞察力的观点,他的学生汉斯·克里斯在1970年去世后发表皇家学会的研究员的传记备忘录18628 - 699(1972)。克雷布斯后来写了一本关于瓦伯格的完整传记,书名为奥托·瓦伯格:细胞生理学家、生物化学家和怪人。

2这句话从1966年诺贝尔奖队的聚会上撰写了一位讲座,德国人以“癌症的主要原因和预防 - 第1部分有两项预防纲领”,如R.A。品牌:传记素描:奥托海宁瓦斯堡,博士,MD。Clin Orthop Relat Res。468.2833-2839(2010)。可以找到整个讲座的音频记录https://www.mediatheque.lindau-nobel.org/videos/31517/on-the-primary-causes-and-on-the-secondary-causes-of-cancer-german-presentation-1966

3.点奥托。华宝效应——奥托·华宝生平简介及其对肿瘤代谢的影响。癌症与新陈代谢4,5(2016)。

4美国苹果公司。复活的旧观念:饿死癌症。纽约时报杂志2016年5月12日。

5凡坦,皮埃尔和莱德。LDH-A表达的衰减揭示了糖酵解、线粒体生理和肿瘤维持之间的联系。癌细胞9425-434(2006)。

6T. Bui和C.B. Thompson。癌症的甜食癌细胞9418-419(2006)。

7C.B. Thompson和W. Palm。重新审视癌细胞如何利用身体的代谢资源。寒冷的春天港口讨论会计士8167-72(2016)。

8P.S.病房和c.b.汤普森。代谢重编程:甚至沃堡的癌症标志没有预料。癌细胞21297 - 308(2012)。

9Z.E.斯坦.: MYC,新陈代谢和癌症。癌症发现51024 - 1039(2015)。

仅供研究使用。不用于诊断过程。

没有人扰乱?

探索曝光

奥托沃斯堡得到了他的博士学位。在1906年的家庭朋友的埃米尔菲舍·埃尔林大学的化学中,是一个家庭朋友,然后在海德堡大学1911年。他留在海德堡,在那里他在那里迎来了未来的诺贝尔劳特·奥托·梅伊奥尔霍夫。随后,他于1914年4月举办了一个新的Kaiser Wilhelm研究所的部门负责人。当年八月的战争爆发时,他加入了精英普鲁士的普鲁萨加尔达Ulanen他说,他在前线服役。1918年3月,当时他还在前线,阿尔伯特·爱因斯坦给他写了一封私人信件,请求他离开前线,因为他对科学太有价值了。华宝回到柏林和KWI,在那里他把自己关在实验室里,用自己的双手做了大部分实验,赢得了1931年的诺贝尔医学奖。在这个过程中,他指导了另外两位诺贝尔奖得主(汉斯·克雷布斯和阿克塞尔·托洛尔),并设法在纳粹时代、第二次世界大战和盟军占领的混乱和危险中生存下来。1950年,他的研究所重新开放,更名为马克斯·普朗克细胞生理学研究所,瓦伯格搬回了实验室,再次把自己隔离在实验室里,亲自动手做实验。在前言章节生物化学年报1964年,他发表了一个几乎可笑的错误声明,称自1913年加入KWI以来,“我一直在柏林-达勒姆的这个位置上不间断地工作,没有人打扰,甚至没有独裁者。”他一直在研究所工作,直到1970年87岁去世。

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