从Warburg效应到最新的癌症研究

大约100年前,这位德国科学家奥托·沃堡(Otto Warburg)发现了他的名字与他的名字变得密不可分的效果。简而言之,沃堡描述了对肿瘤细胞中能量产生的性质的观察,该观察揭示了一个基本真理,这仍然是我们思考和治疗癌症的大部分方式。

在具有里程碑意义的纸中1沃堡(Warburg)表明,癌细胞不仅是更快地分裂的​​正常细胞。癌细胞与出现的正常细胞根本不同,即使是基本的细胞内生理学。

现在被称为Warburg效应,这个想法以及支持它的代谢观察结果继续推动癌症研究的进步。实际上,2006年的Seahorse Bioscience(现在是Agilent的一部分)在某种程度上是研究人员未满足需求的结果:亚博yabo77vip能够以沃堡观察到的相同的代谢过程 - 精确,精确,精确,精确,精确,精确,精确,和吞吐量永远不会。

男人及其效果

沃堡(Warburg)于1926年开始测试一个相当直接的假设:由于肿瘤的生长速度比正常细胞的生长快,因此癌细胞的氧气消耗率应高于正常细胞。他已经在受精后显示出海胆卵中的氧气摄取量增加了1906年。然而,大鼠肝组织切片的结果表明,氧气消耗没有增加,但乳酸的产生(通过pH值降低了pH下的降低,并增加了CO2生产),正常细胞仅在厌氧条件比正常细胞高得多 - 高70倍。

这提出了一个难题:尽管癌细胞可以呼吸,在有氧状态下,他们使用了仅在厌氧条件下正常细胞使用的糖酵解途径。在存在氧气(有氧糖酵解)的情况下,糖酵解就是所谓的Warburg效应。

认识,然后被遗忘

当然,在1926年,癌症遗传学处于非常基本的状态,分子生物学 - 甚至是第一个证明DNA是遗传物质的实验 - 将来几十年了。Although aerobic glycolysis in cancer cells was accepted – indeed, the Nobel committee considered giving Warburg the 1927 Nobel Prize in Medicine for his work in cancer – it wasn’t clear what caused it and whether it was in itself causal, or just an interesting observation.

沃堡认为,癌症最终是由损害细胞呼吸器的化学物质(我们现在知道的是线粒体)引起的,从而淘汰了细胞进行氧化磷酸化的能力。实际上,沃堡(Warburg)如此坚信,在他的余生中,他拒绝吃任何用农药或其他化学物质治疗的食物。他购买了自己的所有农产品(在一定是第一个现代有机花园之一)的土地上,从非化学处理过的奶牛群中采购牛奶,并拒绝吃除磨坊主的面粉外的面包外的其他面包,仅使用无农药的谷物。

沃堡(Warburg)在1967年写道:2

“癌症的主要原因是通过发酵糖替代正常体细胞中氧气的呼吸。所有正常的身体细胞通过氧气的呼吸来满足其能量需求,而癌细胞在很大程度上通过发酵来满足其能量需求……因为不存在癌细胞,其呼吸是完整的,因此如果可以预防癌症,则可以预防癌症。身体细胞的呼吸将保持完整。”

到那时,大多数研究人员开始相信沃伯格效应有点好奇 - 很难适应“现代”癌症研究的背景。沃堡的态度可能导致他的想法被忽略。

男人及其效果,重新审视

随着时间的流逝,几位作者绘制了有关沃堡效应的出版物率。下面的图显示了2006年左右的拐点,从2005年到2015年,它每年从几个出版物上升到数百个出版物。3在2016年,甚至有一个功能故事《纽约时报》杂志关于奥托·沃堡(Otto Warburg)和沃堡效应的兴趣重生。4发生了什么?

首先 - 有些矛盾 - 沃堡在因果关系中被证明是错误的。2006年,菲尔·莱德(Phil Leder)和同事表明,在癌细胞中抑制有氧糖酵解(通过敲除乳酸脱氢酶),以氧气依赖性的方式导致氧气消耗和线粒体氧化磷酸化的补偿增加。5敲除LDH还抑制了癌细胞的增殖能力,因此肿瘤细胞保留了正常“呼吸”的能力,但优先使用有氧糖酵解,该糖酵解的产量较低,但产生了更快的速度,可以使其生长和分裂。快点。他们优先利用有氧糖酵解,因为它使他们能够作弊。在随附的意见文章中,Bui和Thompson最终宣称:“现在是时候让癌症生物学家除去生物化学教科书。似乎仍然需要写几章。”6

大约在同一时间,人们产生了一种欣赏,不仅是葡萄糖代谢,而且癌细胞的整个代谢程序被扰乱。为了维持其细胞生长和分裂的突破速度,癌细胞需要以比正常细胞快得多的速度合成蛋白质,核酸和大量其他细胞成分的速度。

代谢和代谢

但是,Warburg效应 - 有氧糖酵解与氧化磷酸化 - 完全涉及分解代谢,即分解糖以产生能量。尽管能量学至关重要,但也很清楚合成代谢代谢,即合成大分子和细胞结构的组成部分的代谢途径,同样破坏了。正常细胞将无法满足需求。确实,已经表明某些癌细胞对氨基酸是如此狂热,以至于它们使用了被称为变形虫的内吞作用机制皮细胞增多(从希腊语“喝”)到从细胞外环境中清除完整的蛋白质,以便通过溶酶体降解将它们分解为其成分氨基酸。7所有这些用来喂养过热的合成代谢代谢炉,使细胞能够更快地生长和分裂。

遗传学和代谢组学的新课程

当发现癌基因和肿瘤抑制基因时,可以首次直接显示癌基因的存在或两种副本抑制基因的突变与恶性转化的发作之间的因果关系。细胞生长因子的发现意味着导致细胞的因果链可能开始被绘制出来。因此,癌症的研究成为了分子生物学的研究。

癌症遗传学与代谢之间的联系给沃堡的观察带来了新的启示。致癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活重新编程癌细胞的代谢,8增加葡萄糖的摄取,以提供乌鸦癌细胞继续生长的燃料,并增强产生所需分子的合成代谢途径。例如,激活我的C癌基因破坏了生长因子介导的对MYC蛋白的控制,该蛋白充当了涉及养分转运和合成代谢途径的大量基因的转录因子。9

Of course, metabolites don’t simply passively wait around in the cell to be acted on by a pathway, but can themselves act as modulators of gene expression and cell signaling (as, 40 years earlier, lactose and cyclic AMP were shown to modulate expression of the紫色操纵子基因在大肠杆菌)。最后,人们可以开始绘制一系列因果关系,从遗传改变到蛋白质/酶浓度和激活的变化,再到小分子代谢物的浓度的变化。

代谢组学 - 对这些小分子代谢物的识别和定量 - 是适合使用气相色谱和液相色谱法作为前期分离的质谱法。亚博yabo77vipAgilent开发了用于代谢物分析的大众规格硬件,软件和例程的领先投资组合,帮助研究人员深入研究了代谢组及其在癌症中的作用。

奥托,胜利

那么,差不多一个世纪后,当我们知道他遇到了很多错误时,科学家仍在参考和讨论沃伯格的效果?我们仍然谈论恶性转化,因为这些细胞确实被转化为新事物。如果沃堡因因果关系是错误的,那部分是因为他已经领先于时代。

探索杂志

当科学家拥有回答他们想提出的问题的工具时,科学会进展。如果没有意识到沃尔伯格大约一个世纪前的贡献,今天仍然无法研究癌细胞生物学。有效地对抗癌症,需要对潜在的细胞病理有详细的了解 - 正是Seahorse仪器和Agilent提供的质谱平台所提供的洞察力,这继续通过接受细胞能量,基因组学,基因组学,基因组学,基因组学,基因组学,基因组学的研究来增强癌症研究和生物科学社区的能力。亚博yabo77vip以及从深奥到常规的代谢组学。

仅用于研究。不用于诊断过程。


相关文章

参考:

1沃伯格的冗长传记素描,对他的早期科学工作有一个严格而有见地的观点,他的学生汉斯·克雷布斯(Hans Krebs)于1970年在沃堡(Warburg)于1970年去世。皇家学会研究员的传记回忆录18628–699(1972)。克雷布斯(Krebs奥托·沃堡(Otto Warburg):细胞生理学家,生物化学家和怪异。

2这句话取自1966年诺贝尔奖获得者的一场沃堡演讲,标题为“癌症的主要原因和预防癌症 - 第1部分,有两种预防序幕”,如R.A.所引用。品牌:传记素描:Otto Heinrich Warburg博士,医学博士。Clin Orthop Relat Res。4682833–2839(2010)。可以在https://www.mediatheque.lindau-nobel.org/videos/31517/on-the-primary-causes-and-causes-and-on-the-secondary-causes-of-cancer-f-cancer-german-german-resentation-1966

3是。奥托。Warburg效应 - Otto Warburg的传记素描及其对肿瘤代谢的影响。癌症与代谢4,5(2016)。

4S.苹果。一个古老的想法,复活了:饥饿的癌症致死。《纽约时报》杂志,2016年5月12日。

5V.R.Fantin,J。St.-Pierre和P. Leder。LDH-A表达的衰减发现了糖酵解,线粒体生理学和肿瘤维持之间的联系。癌细胞9425–434(2006)。

6T. Bui和C.B. Thompson。癌症的甜食癌细胞9418–419(2006)。

7C.B. Thompson和W. Palm。重新审查癌细胞如何利用人体的代谢资源。冷春港关于定量生物学的研讨会8167–72(2016)。

8P.S.沃德和C.B.汤普森。代谢重编程:癌症标志甚至没有预料到沃堡。癌细胞21297–308(2012)。

9Z.E.stine。:MYC,代谢和癌症。癌症发现51024–1039(2015)。

没人打扰吗?

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奥托·沃堡(Otto Warburg)获得了博士学位。1906年,埃米尔·菲舍尔(Emil Fischer)在柏林大学的化学学士学位,并于1911年在海德堡大学(Heidelberg University of Heidelberg)获得医学博士学位。随后,他在当时的新凯撒·威廉生物学研究所担任部门负责人,这是他在1914年4月的职位。当年8月,他加入了精英普鲁士cal鸟类的战争时,他的战争爆发了Garde Ulanen,在前线。1918年3月,当阿尔伯特·爱因斯坦(Albert Einstein)给他写了一封私人信,他为他退出前线服务时,他仍在前线,因为他对科学太有价值。沃堡回到柏林和KWI,在那里他在实验室里僻静,用自己的双手进行大多数实验,并在1931年获得诺贝尔奖。一路上,他指导了另外两个未来的诺贝尔奖获得者(汉斯·克雷布斯和阿克塞尔·特鲁尔),并以某种方式设法在纳粹时代,第二次世界大战和盟军占领的混乱和危险中幸免于难。他的研究所于1950年重新开放,成为马克斯·普朗克(Max Planck)的细胞生理研究所,沃堡(Warburg)又回到了实验室中,又回到了实验室中,进行了实验。在一个预定章节中年度生物化学评论1964年,他发表了几乎可笑的虚假陈述,自1913年加入KWI以来,“我一直在柏林 - 达勒姆(Berlin-Dahlem)的这个职位上不间断地工作,被没人打扰,甚至没有独裁者。”他继续在研究所工作,直到1970年去世,享年87岁。