癌症基因组学

M. Darwin,Bricoleur

他们过去常常在巴黎,至少在宿舍人们真的住在哪里;小型,不一致的商店与标志,“布里加尔".里面装满了商品——随意的、满是灰尘的,但很有用——至少对某些人来说是这样。

伟大的Françoisjacob - 一个分子生物学的创始人,世界大战中的法国抵抗力的英雄,以及长期的巴黎人 - 谈到了古典按照他的翻译,是“修补”。“修补匠拿起一个恰好在他仓库里的东西,给它一个意想不到的功能。用一个旧汽车轮子,他会做一个风扇;从一张破桌子上,一把阳伞”。这不仅仅是雅各布感伤的回忆,也是关于进化及其偶然性的基本陈述。“这一过程与进化过程没有太大的不同,进化过程中,腿变成了翅膀,下巴的一部分变成了耳朵。”

为了拟人,进化并不是工程师,它通过随机突变它已经在生物体的基因组中的任何基因中的任何基因的“修补程序”。“与工程师相比,Evolution并没有从头开始产生创新。然而,与人类行为的任何方面都没有类比。然而,如果想要使用比较,那么人们必须说这个过程类似于工程,但是修补,古典我们在法语里说……用一块食道做肺,听起来很像用一块奶奶的窗帘做裙子。”1

癌症基因组学

遗传变化的随意积累,一些消失的小部分驱动似乎是有目的的轨迹,确实看起来像是制作奶奶窗帘的裙子。

而且,像缎子一样,当事情出错时,他们可以真的错了。

癌症基因?

我们对癌症遗传参与的理解的发展是我们对遗传学和分子生物学的理解的发展。在19世纪后期,当已经进行中期染色体和遗传之间的连接时,在快速分裂的癌细胞中检查凝聚的中磷染色体显示出异常的染色体结构。此后不久,Theodor Boveri2提出了获得的染色体异常引起的癌症,导致细胞无法控制地分裂。这是如何发生的还有待确定。

癌症——感染?

Novinsky的示威认为,癌症有时可以从一只狗传播到另一只狗实际上预测染色体的工作。传染病癌似乎是一种感染。然后在1911年,Peyton rous3.显示“少量的无细胞滤液”将肉瘤从一只鸡传播到另一只鸡。传染性病原体,游离Contagium Vivum fillingum.,在1898年首次称为病毒,4.但直到1935年,电子显微镜表明病毒实际上是离散颗粒。那么,癌症真的是一种传染病吗?

正如Boveri和Rous正在出版他们的互动的理论一样,Phoebus Levene在生物学历史中假设了最伟大的红鲱鱼之一:臭官四核苷酸假设。这使得与核酸的任何分子一样“显而易见”不可能是遗传信息的载体。与染色体相关的核酸显然是某种结构元素,尚未鉴定的蛋白质是基因的物理基础。5.但这有什么与癌症有什么关系?

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获得基础(有点)

直到20世纪40年代后期,分子遗传学开始变得更清楚,对我们来说,更熟悉。Avery,Macleod和McCarty,并单独,Hershey和Chase明确地证明了核酸是遗传信息的载体。然后,Erwin Chargaff的DNA的基础组成的分析来自不同生物的DNA的基础组成证明了众所周知的Chargaff的规则,这不仅使四核苷酸假设不仅赋予了四核苷酸假设,而且还担任Watson和Cric基于双螺旋模型的基本洞察力。因此,DNA使RNA成为蛋白质。然后,随着逆转录酶的发现,我们学习RNA使DNA使RNA成为蛋白质。但这有什么与癌症有关?

癌症基因组学

劳斯肉瘤病毒(RSV),像大多数病毒一样,相对简单——只有四个基因。沃格特实验室的突变研究5.显示出RSV的四个基因之一,他们称之为src或SARC.是导致病毒产生肿瘤的原因。src突变后,病毒仍然可以感染,但不再导致癌症。因此,植入细胞基因组的src基因会“导致”癌症。他们称之为srconcogene.一种导致癌症的基因。

但是佩顿·劳斯,在所有人中,不相信癌症有遗传原因。在发现RSV后的50多年里(突变分析重新燃起了人们对RSV的兴趣),他终于在1966年获得了诺贝尔奖,但他不能接受癌症的遗传基础。在诺贝尔奖致辞中,他直截了当地说:

“一个最喜欢的解释是,oncogens *导致身体细胞的基因的变化,躯体突变被称为这些被称为。但是许多事实,在一起时,果断地排除这种假设。”6.

*不要与癌症混淆。坚持使用Oncogen(没有e)这个词来描述导致癌症而不是普遍使用的术语致癌物质的化学试剂

“aha!”片刻

然后出现了一个让所有碎片都适合的飞跃。加州大学旧金山分校的J. Michael Bishop和Hal Varmus小组表明,src基因的类似物已经存在于鸟类基因组中7.,当他们更广泛地看,在似乎每只动物的基因组中。内源性癌基因 - 即原癌基因 - 就像细胞中的滴答时间炸弹一样。通过诱变,紫外线照射,或只是复制中误差的不良运气,导致癌症。最后,出现了分子水平解释。自从varmus和主教以来,已经发现了大约四十个其他原癌癌。四十个潜在的灾难性失败,就像核中的时间炸弹一样滴答。

遗传学家最喜欢的号码

在20世纪60年代后期,Henry Harris等细胞融合实验表明,具有癌细胞的正常细胞的融合抑制了癌细胞的致瘤性。Then, in a landmark study of the retinoblastoma, Alfred Knudson used the rate of onset of retinoblastoma in children with a family history of retinoblastoma vs. those without to develop the "two hit" theory, i.e., that it takes two mutational events to cause retinoblastoma. For a heterozygous child, who has one normal copy of the gene and one already mutated copy, it takes only one additional mutation to cause retinoblastoma. In contrast, a homozygous child with two normal genes requires two mutational events, which should therefore take longer given a constant rate of spontaneous somatic mutation. Figure 1 in Knudson's seminal 1971 paper8.这一定是生物学历史上最重要和最美丽的曲线之一,并清楚地显示出预测的行为。一个基因的两个副本(我们今天会说)如果突变的基因是隐性的(功能丧失),正如孟德尔遗传学所预期的那样,突变基因被“敲除”而导致癌症。

“Aha”是一个回文

癌肠和肿瘤抑制基因几乎是镜像图像。原癌基因和肿瘤抑制蛋白均涉及正常细胞生长的调节。原癌基因敲击的突变 -功能,使细胞不受控制的生长,而肿瘤抑制基因的突变敲出去它能够调节细胞生长。两者都会导致同样的癌症结果。

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巨蟹座:拼贴画变坏了

在可预测的事件中发生灾难性故障的内在可能性;哪个工程师会设计出这样的系统?我们现在知道原癌基因和肿瘤抑制基因编码激酶、转录因子或其他参与细胞调节的基本蛋白质。它们的突变导致精细调节的细胞控制网络的失调。越来越多地,我们可以绘制出这些突变蛋白引起的细胞失调,如改变信号级联的蛋白质磷酸化,改变代谢和细胞内运输,导致代谢物浓度的变化等。这种最终将致癌基因和抑癌基因突变,特别是驱动基因突变与细胞生理和细胞外肿瘤微环境的变化联系起来的能力,使我们能够创建肿瘤细胞生理的全面图像。

当然,转化和肿瘤发生需要多个突变事件,因此单个突变不太可能转化细胞。事实上,肿瘤突变负荷(TMB)——一个给定的肿瘤细胞有多少体细胞突变——现在是预测治疗反应的重要生物标志物。

探索Exposome

最近,一些研究人员通过靶向来自突变的癌基因或肿瘤抑制剂的HLA肽来试图靶向癌细胞,它们称为NeoAntigens。来自Johns Hopkins的两个最近出版物在期刊上科学9.科学免疫学10.证明T细胞接合双特异性抗体能够与来自突变的癌基因或肿瘤抑制蛋白的HLA呈递的肽结合,并且在某些情况下表现出活性体内

显然,当涉及癌症时,晶粒是两场比赛。