癌症基因组学

M. Darwin,Bricoleur

他们曾经到达巴黎,至少在四分之一人们真正居住的地方;小的,不起眼的商店,带有标志,”bricoleur“。内部充满了商品 - 随机和尘土飞扬但有用 - 至少在理论上对某人来说。

伟大的弗朗索瓦·雅各布(GreatFrançoisJacob) - 分子生物学的创始人,第二次世界大战中法国抵抗的英雄和长期的巴黎人 - 谈到bricolage,或修补,他翻译了。“修补匠捡起一个恰好在他的库存中的物体,并给它带来了意外的功能。从旧的汽车轮中,他会制作风扇;从碎桌子,阳伞的折断桌子上。”这不仅是雅各布的感伤回忆,而且是关于进化及其偶然性的基本陈述。“这个过程与将腿变成翅膀或下巴的一部分变成耳朵时的进化没有很大不同”。

为了拟人化,进化不是工程的,它可以通过随机突变来“修补”生物体基因组中的任何基因。“与工程师相反,进化不会从头开始产生创新。自然选择与人类行为的任何方面都不类似。但是,如果一个人想使用比较,则必须说这个过程类似于工程,而是工程学,而是修补,bricolage我们用法语说……用一块食管制作肺听起来很像是用一块奶奶的窗帘制作裙子。”1

癌症基因组学

偶然的遗传变化积累,其中一些消失的小部分驱动了似乎是有目的的轨迹,确实确实像是从奶奶的窗帘上制作了一条裙子。

而且,就像bricolage一样,当事情出错时,它们可能会出错。

癌症 - 基因?

我们对遗传参与癌症的理解的发展与我们对遗传学和分子生物学本身的理解的发展相似。在19世纪后期,当中期染色体与遗传性之间的联系时,在快速分裂的癌细胞中检查了凝结的中期染色体,发现异常的染色体结构。此后不久,西奥多·博维里(Theodor Boveri)2提出获得的染色体异常引起癌症,触发细胞无法控制地分裂。如何确定这种情况。

癌症 - 感染?

诺维斯基的示威表明癌症有时可以从一只狗传播到另一只狗,实际上早于染色体的工作。可传播的癌症似乎是一种感染。然后在1911年,Peyton Rous3表明“少量无细胞滤液”将肉瘤从一只鸡传递到另一只鸡。无细胞感染剂,远导性液体流体,在1898年首次称为病毒,4但是直到1935年,电子显微镜才证明病毒实际上是离散的颗粒。那么,癌症真的是一种传染病吗?

正如Boveri和Rous发表了相互矛盾的理论一样,Phoebus Levene假设生物学史上最伟大的红色鲱鱼之一:臭名昭著的四核苷酸假说。这使得任何像核酸这样简单的分子都不可能成为遗传信息的载体。与染色体相关的核酸显然是某种结构元素,尚未确定的蛋白质是基因的物理基础。5但是,这与癌症有什么关系?

癌症基因组学

正确(有点)

直到1940年代后期,分子遗传学开始变得更加清晰,对我们来说更熟悉。Avery,MacLeod和McCarty,以及分别是Hershey和Chase,明确地证明了核酸是遗传信息的携带者。然后,埃尔温·夏尔加夫(Erwin Chargaff)对来自不同生物体DNA的碱基组成的定量分析证明了众所周知的夏尔加夫规则,这不仅反驳了四核苷酸假说,而且还可以作为沃森和克里克基于双螺旋的模型的基本见解。因此,DNA使RNA产生蛋白质。然后,随着逆转录酶的发现,我们了解到RNA使DNA使RNA产生蛋白质。但是,这与癌症有什么关系?

癌症基因组学

像大多数病毒一样,Rous肉瘤病毒(RSV)相对简单 - 仅四个基因。VOGT实验室的突变研究5表明RSV的四个基因之一,它们称为SRC或Sarc,负责该病毒的肿瘤性特性。突变的SRC,病毒仍然可以感染,但不再引起癌症。因此,掺入细胞基因组“引起”癌症的SRC基因。他们称SRC癌基因- 负责癌症的基因。

但是所有人的佩顿·鲁斯(Peyton Rous)并不认为癌症是遗传原因。最终,在发现RSV(通过突变分析重新点燃兴趣)之后,1966年获得了诺贝尔奖,他无法接受癌症的遗传基础。在他的诺贝尔讲话中,他平坦地说:

“一个最喜欢的解释是,癌症*会导致人体细胞基因的改变,如这些所谓的体细胞突变。但是,当一起,有许多事实果断地排除了这种假设。”6

*不要与癌基因混淆。坚持使用Oncogen一词(无E)来描述引起癌症的化学剂,而不是普遍使用的术语致癌物

“啊哈!”片刻

然后是使所有碎片合适的飞跃。UCSF的J. Michael Bishop和Hal Varmus组表明,SRC基因的类似物已经存在于鸟类基因组中7,随着它们看起来更广泛,在看似每种动物的基因组中。内源性癌基因(即原始癌基因)就像牢房中的滴答时间炸弹。通过诱变剂,紫外线照射或仅仅是复制错误的运气,并导致癌症。最后,出现了分子级的解释。由于Varmus和Bishop,已经发现了大约四十个原始亲子基因。四十种潜在的灾难性故障像核中的时间炸弹一样滴答滴答。

遗传学家最喜欢的数字

亨利·哈里斯(Henry Harris)在1960年代后期进行的细胞融合实验表明,正常细胞与癌细胞的融合抑制了癌细胞的肿瘤性。然后,在对视网膜母细胞瘤的具有里程碑意义的研究中,阿尔弗雷德·诺德森(Alfred Knudson)使用视网膜母细胞瘤家族史的儿童中的视网膜母细胞瘤发作率,而没有发展“两个命中”理论的儿童,即需要两个突变事件来引起两种突变事件来引起两种突变事件。视网膜母细胞瘤。对于一个具有一个正常基因副本和一个已经突变副本的杂合儿童而言,它仅需要一个额外的突变来引起视网膜细胞瘤。相反,具有两个正常基因的纯合儿童需要两个突变事件,因此,如果自发的躯体突变持续率,应花费更长的时间。图1在诺德森的1971年开创性论文中8必须是生物学史上最结果,最美丽的曲线之一,并且清楚地显示了预测的行为。必须(正如我们今天要说的那样)被突变引起癌症的两个基因的副本“击倒”,就像突变基因是隐性基因(功能丧失)的情况下,孟德尔遗传学的预期一样。

“啊哈”是一个回文

癌基因和肿瘤抑制基因几乎是镜像。原始基因和肿瘤抑制蛋白都参与正常细胞生长的调节。原始癌基因敲击中的突变 -功能,可实现不受控制的细胞生长,而肿瘤抑制基因的突变敲击 -出去它调节细胞生长的能力。两者都导致相同的癌性结果。

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癌症:Bricolage不好

如果发生可预测的事件,内置的灾难性故障潜力;什么工程师会设计这样的系统?我们现在知道,原始癌基因和肿瘤抑制基因对于激酶,转录因子或其他参与细胞调节的必需蛋白质。它们中的突变会导致细胞细胞控制网络的失调。越来越多地,我们可以绘制由这些突变蛋白引起的细胞失调,例如改变信号级联反应的蛋白质磷酸化的变化,代谢改变和细胞内转运,导致代谢物浓度的变化等。突变,尤其是驱动突变,以变化细胞生理和细胞外肿瘤微环境,使我们能够创建肿瘤细胞生理的全面图片。

当然,转化和肿瘤发生需要多个突变事件,因此只有一个突变不太可能转化细胞。实际上,肿瘤突变负担(TMB) - 给定肿瘤细胞有多少个体细胞突变 - 现在是预测治疗反应的重要生物标志物。

探索杂志

最近,一些研究人员试图通过靶向突变的癌基因或肿瘤抑制剂的HLA肽来靶向癌细胞,它们称为新抗原。约翰·霍普金斯(Johns Hopkins)的两份最新出版物在期刊上科学9科学免疫学10证明T细胞参与双特异性抗体能够从突变的癌基因或肿瘤抑制蛋白中与HLA呈现的肽结合,在某些情况下显示活性体内

显然,在癌症方面,Bricolage是两场比赛。